El dabigatran (Pradaxa®), suspenso en fibrilación auricular valvular.

Esta semana, el NEJM publica los resultados de un estudio (RE-ALIGN ), realizado por el laboratorio Boehringer Ingelheim, cuyo principal objetivo era validar un nuevo régimen de dosificación de una de sus moléculas, el dabigatran, (Pradaxa®) en comparación con warfarina para la prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas.

El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina oral, que ha demostrado (estudio RE-LY), ser una alternativa eficaz a la warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular. En el estudio RE-ALIGN se evaluó el uso de dabigatrán en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas, con el objetivo de validar un nuevo régimen de dosificación de dabigatrán para la prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con con fibrilacion auricular portadores de válvulas cardíacas mecánicas. El ensayo se interrumpió precozmente debido a un exceso de eventos tromboembólicos y hemorragias en el grupo de dabigatrán en comparación con el grupo de warfarina. Las posibles explicaciones para el aumento de las complicaciones tromboembólicas con dabigatrán incluyen los niveles plasmáticos inadecuados de la droga y un mecanismo de acción que difiere de la de la warfarina.
Respecto a los niveles plasmáticos se eligieron como objetivo 50ng/ml en base a los resultados óptimos obtenidos en el estudio RE-LY respecto a la warfarina, demostrando una eficacia superior en prevención de eventos tromboembolicos, y una  seguridad similar en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Los autores del estudio publicado, indican que elevar ese nivel plasmático podría mejorar sustancialmente  la eficacia pero el uso de dosis más altas de dabigatrán provocaría tasas de hemorragia inaceptablemente altas, visto el exceso de sangrado causado por dabigatrán a las dosis estudiadas.
Otra justificación de los resultados podría estar en las diferencias en los mecanismos de acción de dabigatrán y warfarina, y en el diferente mecanismo en la formación de los trombos en la fibrilación auricular no valvular y en la valvular. En los pacientes con fibrilación auricular no valvular, en la orejuela izquierda se dan unas condiciones de bajo flujo pero también de bajo cizallamiento y se cree que la generación de trombina se activará por el éstasis y la disfunción endotelial. Por el contrario, en los pacientes con una válvula cardíaca mecánica, la activación de la coagulación y generación de trombina está inducida por la liberación de factor tisular de los tejidos dañados durante la cirugía, lo que explicaría en parte el alto riesgo de complicaciones tromboembólicas temprana. Además, también la generación de trombina puede ser desencadenada por la exposición de la sangre a la superficie artificial de las valvas de la válvula y el anillo de costura, que inducen la activación de la vía de contacto de la coagulación (la mayoría de los trombos en pacientes con válvulas cardíacas protésicas parecen surgir del anillo de sutura,  que no sufre endotelización durante al menos varias semanas después de la cirugía). La warfarina es probable que sea más eficaz que dabigatrán en la supresión de activación de esta coagulación, ya que inhibe la activación de tanto la coagulación inducida por el factor tisular (mediante la inhibición de la síntesis del factor de coagulación VII), como la inhibición de la síntesis del factor X y la trombina en la ruta común, mientras que dabigatrán inhibe exclusivamente la trombina. Si la activación por contacto es intensa, la generación de trombina resultante puede sobrepasar el efecto de  los niveles locales de dabigatrán, y conducir a la formación de trombos en la superficie de la válvula y las complicaciones relacionadas con fenómenos embólicos.
Conclusión pues: los resultados del estudio  RE-ALING indican que el dabigatrán no es apropiado como alternativa a la warfarina para la prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes que requieren anticoagulación después de la implantación de una válvula cardíaca protésica. Los resultados también pueden ser relevantes para los estudios de otros nuevos anticoagulantes orales en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas. Al igual que el dabigatrán, los inhibidores directos del factor Xa son eficaces para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular, pero estos datos no pueden extrapolarse a los pacientes con válvulas cardíacas mecánicas debido a que los mecanismos de trombosis son diferentes.