El descenso de los niveles de colesterol de baja densidad -
lipoproteínas LDL-, ha demostrado ser muy eficaz en la reducción de las tasas de
eventos cardiovasculares graves en numerosos ensayos en los últimos 20 años.
Por esta razón, la reducción del colesterol LDL se ha incorporado en las guías
de práctica, como medio fundamental de reducir la morbilidad y mortalidad
cardiovascular. Las estatinas se han mostrado como los fármacos con mayor
eficacia en conseguir el descenso de LDL, consiguiendo además reducir de forma
consistente, los eventos cardiovasculares mayores, pero el resto de fármacos
modificadores de los niveles de lípidos mantiene una tenaz lucha por demostrar
una eficacia significativa en la prevención de dichos eventos. Tanto es así que
en las últimas guías de práctica clínica de la American College of Cardiology,
la American Heart Association, (no así en las europeas), se redujo el papel de
estos fármacos modificadores de lípidos, en comparación con las pautas de
guías anteriores, quedando las estatinas
como únicos fármacos recomendados y desapareciendo los niveles plasmáticos de
lípidos como objetivos deseables a conseguir, dando a entender que solo la
prescripción de estatinas en dosis y potencia adecuadas eran los únicos
referentes a tener en cuenta para conseguir una prevención adecuada y eficaz.
Recientemente ha sido el Ezetimibe el fármaco que mediante
el estudio IMPROVE-IT, ha comenzado a abrir una brecha en la teoría
estatinocentrista, demostrando la mejora del pronóstico de los pacientes a los
que se añadía este fármaco, a un tratamiento estándar de estatina disminuyendo
aun más los niveles de LDL y consiguiendo mejorar los resultados sin presentar además efecto suelo, según
comentamos en nuestro blog en fechas recientes.
Es ahora un nuevo fármaco reductor de los niveles de LDL
colesterol, el Evolocumab, aún en fase de estudio, el que sale a la palestra
presentándose en estos días en NEJM, los estudios
en fase 2 y fase 3 (OSLER-1 y OSLER-2 respectivamente) consiguiendo
resultados espectaculares en reducción de niveles de LDL colesterol, nada menos
que del 61% cuando se añade a una terapia estándar.
El Evolocumab es un anticuerpo monoclonal
que inhibe la convertasa subtilisina-pro-proteína Kexin tipo 9 (PCSK9),
pertenece a una familia de fármacos actualmente en plena investigación que han surgido con mucha
fuerza en los últimos 3 años, por conseguir una disminución muy eficaz en los
niveles de colesterol LDL.
Los estudios OSLER-1 y OSLER-2, tenían como objetivo
principal la recolección de datos a largo plazo sobre la seguridad, perfil de
efectos secundarios, y la reducción del colesterol LDL y también incluyeron un
pequeño análisis exploratorio sobre resultados de prevención de eventos
cardiovasculares.
Ambos estudios se realizaron en multiples centros (OSLER-1
en 190 centros y OSLER-2 en 305).
El fármaco Evolocumab se administró por vía subcutánea a una dosis de
420 mg una vez al mes en Osler-1 y,
según la elección del paciente,
en una dosis de 140 mg cada 2 semanas o 420 mg una vez al mes en Osler-2. El
tratamiento aleatorizado concluía en la semana 56 en OSLER-1 y en la semana 48
en OSLER-2. Desde octubre de 2011 hasta junio de 2014, se reclutó a un total de
4.465 pacientes en el programa OSLER (1.324 pacientes en Osler-1 y 3.141 pacientes
en Osler-2)
El Evolocumab, en comparación con el tratamiento estándar,
redujo el nivel de colesterol LDL en un 61%, y eleva los niveles de colesterol
HDL y la apolipoproteína A1 un 7,0% y 4,2%, respectivamente. Los eventos adversos graves se produjeron en
222 pacientes (7,5%) similares porcentajes que en el grupo de terapia
estándar. Las elevaciones en los niveles
de transaminasas o creatina quinasa ocurrieron a una tasa también similar en
los dos grupos. La tasa de eventos adversos neurocognitivos, aunque fue baja
(<1%), se registraron este tipo de eventos con mayor frecuencia en el grupo
Evolocumab (un subestudio dedicado a este efecto neurocognitivo está en curso
para proporcionar evaluaciones más definitivas de la seguridad a más largo plazo. Respecto a los eventos
cardiovasculares los pacientes del grupo
Evolocumab tuvieron una tasa significativamente más baja de todos los eventos
cardiovasculares que los pacientes en el grupo de terapia estándar.
Evolocumab, a diferencia de otros fármacos modificadores de
lípidos, reduce los niveles de colesterol LDL tanto, si no más, que las dosis
altas de estatinas. Además, los inhibidores de PCSK9, tienen el mismo mecanismo
final para la reducción de LDL que las
estatinas, mediante el aumento de la actividad del receptor de LDL en la
superficie de los hepatocitos, lo que
sugiere que los inhibidores de PCSK9 pueden tener un efecto beneficioso sobre
los resultados cardiovasculares. Un apoyo adicional en cierto modo teórico que
refuerza esta opinión, es que las variantes genéticas que conducen a
reducciones en la actividad PCSK9 se han asociado con tasas significativamente
menores de eventos cardiovasculares. Por lo tanto, la reducción de eventos
cardiovasculares visto en los ensayos OSLER dentro del primer año de terapia
con Evolocumab, a pesar de que el
análisis era solo exploratorio y en base a un número relativamente pequeño de
los acontecimientos, es coherente con la gran reducción en los niveles de
colesterol LDL, el mecanismo de acción, y la PCSK9 genética datos.
Esperemos nuevos
estudios que confirmen las expectativas creadas y que la nueva familia de
fármacos se convierta en una nueva y potente herramienta para la lucha contra
las enfermedades cardiovasculares en aquellos casos en los que las estatinas no
sean suficientes.
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