Sospechar, prevenir y tratar la anemia megaloblástica.

La anemia megaloblástica suele ser resultado de una carencia  de vitamina B 12 (cobalamina) o ácido fólico, o una deficiencia en su metabolismo, pero no es la única causa, pues cualquier interferencia con la síntesis de purinas,  pirimidinas, o de proteínas puede dar lugar a  megaloblastosis. El sello distintivo de esta megaloblastosis es la disociación nuclear-citoplasmática; el núcleo permanece inmaduro en apariencia, mientras que el citoplasma ha madurado más normalmente, y esto es el  resultado del retraso de la  síntesis de ADN con respecto al RNA normal y la síntesis de proteínas, se manifiesta en la médula ósea y otros tejidos que proliferan en el cuerpo y se reconocen  por presentar células grandes que contienen un núcleo grande de aspecto  inmaduro, rodeado de un citoplasma de apariencia normal. Sin embargo, un volumen corpuscular medio alto no implica necesariamente un diagnóstico de anemia megaloblástica. Un volumen corpuscular medio alto se observa también en los casos de abuso de alcohol, hipotiroidismo, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico y cualquier condición en la que la presencia de reticulocitos es elevada (como en la anemia hemolítica); también puede ser un hallazgo congénito. La mayor parte de las anemias megaloblasticas diagnosticadas hace años, eran debidas a déficit alimenticios o nutricionales asociados a patologías digestivas, pero el conocimiento amplio de estas causa y su corrección, ha hecho que la causa iatrogénica por interferencia medicamentosa sea ahora la más frecuente, pues las producen  medicamentos de uso común cuyo efecto colateral suele ser subestimado.

A continuación un resumen de los fármacos más frecuentemente manejados en AP extraído de una revisión  reciente del NEJM.

-Fármacos que alteran el metabolismo de las purinas: azatiophrina, methotrexate, alopurinol y otros utilizados como antineoplásicos y antirechazo de huésped en trasplantes.

-Fármacos que alteran la síntesis de pirimidinas: methotrexate, mercaptopurina, trimethoprim, leflunomida  y otros inmunomoduladores y antineoplásicos.

-Fármacos que alteran la absorción de acido fólico: acido aminosalicilico (utilizado como fármaco antituberculoso), anovulatorios orales, estrógenos, tetraciclinas, ampicilinas, nitrofurantoina, cloranfenicol, eritromicina, fenobarbital, fenitoina, quinina, cloroquina, primaquina y otros antipalúdicos.

-Fármacos análogos del acido fólico: methotrexate, trimethoprim y otros antineoplasicos

-Fármacos que disminuyen la absorcion de vit B12: isoniacida, metformina, acido aminosalicilico, colchicina, neomicina, anti H2, inhibidores bomba protones.

La gestión de la anemia megaloblástica se debe de realizar como es lógico, identificando el agente causal y valorando si este es imprescindible en el tratamiento  que precise al paciente, o por el contrario existe una alternativa válida que soslaye el efecto indeseado. Después de conocido el fármaco causal si no existe alternativa, se deberá conocer la causa fisiopatogenica que provoca la anemia, si el déficit de absorción está en el origen, se deberá suplementar el acido fólico o vitamina B12 por la vía más adecuada y efectiva, pero si la megaloblastosis no está relacionada con un déficit  sino con una interferencia en el metabolismo o síntesis del ADN, el problema solo se corregirá eliminando el fármaco causante del tratamiento del paciente.

Una complicación importante del déficit de de la vitamina B y de folato es la hiperhomocisteinemia. La homocisteína es un aminoácido neurotóxico que se ha implicado en muchas condiciones patológicas, incluyendo enfermedades cardiovasculares, defectos del tubo neural fetal, y quizás en otras más cuestionables,  como en varios trastornos neurodegenerativos tales como apoplejía, enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. El catabolismo y eliminación de la homocisteína es regulado por el ácido fólico, y la vitamina B 12. La homocisteína también parece jugar un papel importante en la regulación de la neurogénesis y la apoptosis, también  cierto retraso del crecimiento intrauterino, defectos cerebrales postnatales a largo plazo e incluso la depresión  son otros de los procesos que pueden verse afectada por la deficiencia de folato  y Vit B12 debido a los efectos sobre la síntesis de ciertos neurotransmisores.

Por lo tanto, las consecuencias de los cambios inducidos por algunas   drogas  de uso bastante común en la absorción,  metabolismo y fisiología del  ácido fólico y vitamina B 12 pueden ser de gran importancia y en ocasiones hasta hace no mucho tiempo se han minusvalorado.

 El conocimiento y reconocimiento precoz, es pues fundamental para la prevención de estos y otros problemas de consecuencias irreversibles.

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El estudio SPRINT resultados preliminares.

La hipertensión es un problema de salud pública muy frecuente, como factor de riesgo cardiovascular importante, incrementa las enfermedades del corazón, especialmente la isquemia coronaria,  insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal crónica, y la disminución de la función cognitiva.

Sus limites normales en pacientes con otros factores de riesgo asociados siempre han sido motivo de controversia. El conocido fenómeno de la curva en J que indica una relación no lineal con los eventos cardiovasculares e IC derivados del descenso de la PA, por el cual a partir de cierto punto de descenso de la presión, el riesgo vuelve a incrementarse, es un fenómeno estudiado y puesto en evidencia en múltiples ensayos (no en todos) que ha dado mucho que hablar y del que aún no se conoce de forma detallada su causa, de hecho dentro de las variables estudiadas en relación con el control y descenso de la presión arterial diastólica PD, sistólica PS, presión del pulso (PP) y presión arterial media (MAP) solo la PD es la que realmente se asoció al fenómeno de curva en J.  Es muy conocido y relativamente reciente la polémica que suscitó el estudio ACCORD (2009) concluyendo que el tratamiento intensivo de la presión arterial en el paciente diabético de alto riesgo no reduce la tasa de eventos en comparación con un tratamiento estándar con un objetivo de menos de 140 mmHg. cuestionando el objetivo de presión arterial en el paciente diabético, establecido entonces tanto por las guías europeas como por las americanas en 130/80 mmHg, sin que existieran ensayos clínicos que lo respalden.
En este clima de controversia e incertidumbre ante la falta de evidencias se pone en marcha el Estudio de Intervención de la Presión Arterial Sistólica ((Systolic Blood Pressure Intervention Trial o SPRINT)  que es un estudio multicéntrico de 2 brazos, aleatorizado diseñado con el objetivo de  probar si un programa de tratamiento destinado a reducir la presión arterial sistólica (PAS) a una meta más baja de lo recomendado actualmente, también reducirá el riesgo de las enfermedades cardiovasculares (ECV).
Variables primarias:
Primera aparición de un infarto de miocardio (IM), síndrome coronario agudo (SCA), accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca (IC), o la muerte de ECV [Plazo: 6 años] [Designado como problema de seguridad: No]

Variables secundarias:
Todas las causas de mortalidad
Disminución de la función renal [
Desarrollo de la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD).
La aparición de demencia .
Disminución de la función cognitiva.
Enfermedad isquémica cerebral de pequeño vaso.
Fecha de Inicio: Octubre 2010
Fecha estimada de finalización del estudio: 12 2018
Fecha estimada de finalización de primaria: 10 2018 (fecha de la recogida de datos final para la medida de resultado primario)
Dos brazos
Brazo Experimental: tratamiento intensivo
Los participantes asignados al azar en el brazo intensivo tendrán un objetivo de PAS <120 mm Hg. ; puede comenzar con 1 droga, además de añadir fármacos en visitas sucesivas para lograr la PAS <120 mm Hg;
Brazo Comparador activo: tratamiento Estándar
Los participantes asignados al azar en el brazo estándar tendrán un objetivo de PAS <140 mm Hg. Aplicando terapias en visitas sucesivas hasta alcanzar este objetivo.
El estudio SPRINT seleccionó aleatoriamente unos 9.250 participantes con unas condiciones que se especifican en el siguiente enlace de los U.S.National Institutes of Health. El ensayo compara los efectos de la asignación al azar a los brazos con distintos objetivos de PS antes comentados. La hipótesis principal es que las tasas de eventos de ECV serán menores en el brazo intensivo.

El grupo estándar recibió medicamentos para la presión arterial para lograr un objetivo por debajo de 140 mm Hg. Estos participantes recibieron un promedio de dos medicamentos diferentes para la presión arterial. El grupo de tratamiento intensivo recibió medicamentos para lograr un objetivo por debajo de 120 mm Hg y recibió un promedio de tres medicamentos.
Los resultados preliminares han sido francamente espectaculares obligando a suspender la continuación del estudio según anuncian sus propios patrocinadores y apuntan que el objetivo de lograr una presión sistólica de 120 milímetros de mercurio (mm Hg), redujo tanto las tasas de eventos cardiovasculares, como ataque cardíaco e insuficiencia cardíaca, así como accidente cerebrovascular en casi una tercera parte, y redujo el riesgo de muerte en casi una cuarta parte, en comparación con el objetivo de mantener una presión sistólica de 140 mm Hg.  En espera de la publicación completa y análisis de los resultados, nos quedamos con las informaciones del propio doctor Gary H. Gibbons, director del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI), el patrocinador principal de SPRINT. "Nos complace haber logrado este importante hito en el estudio SPRINT antes de la fecha de cierre prevista del mismo y esperamos poder comunicar rápidamente los resultados para ayudar a aportar información sobre la atención del paciente y para el futuro diseño de guías clínicas basadas en evidencia científica.”

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La Empaglifocina disminuye el riesgo CV en el diabetico

En los ultimos 15 dias,  no hay blog sanitario que se precie, que no presente  a bombo y platillo  la  EMPAGLIFOCINA como la molecula del año, tras haberse alumbrado en la 51ª Reunión Anual

de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes en Estocolmo (Suecia) el estudio EMPA-REG OUTCOME  (estudio preceptivo de seguridad cardiovascular, tambien publicado en el NEJM), en el que la susodicha molecula, ha obtenido unos resultados extraordinarios,  en gran parte por lo inesperados, pues  concluyen los autores a la vista de los resultados que la Empaglifocina, reduce significativamente la mortalidad causada por enfermedad cardiovascular (disminución de un 38%), la mortalidad total, es decir, por cualquier causa (32%) y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (35%) en personas con diabetes de tipo 2 (DM2) y riesgo elevado de padecer acontecimientos cardiovasculares (CV). En palabras del investigador principal del estudio el doctor Bernard Zinman, director del Centro de Diabetes del Hospital Mount Sinai e investigador en el Instituto de Investigación Lunenfeld Tanenbaum “Hasta la fecha, ninguna medicación para la diabetes se había asociado, por sí sola, a una reducción de la mortalidad. En este estudio, empagliflozina ha demostrado su capacidad para evitar una de cada tres muertes cardiovasculares” .Esto logicamente llama mucho la atencion, porque a la  reducción de mortalidad cardiovascular y mortalidad total, se añade la reducción importante de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, que tiene una implicación pronóstica, económica y sanitaria muy importante, lo que hace lanzar las campanas al vuelo y frotarse las manos del laboratorio que ya habla de "hito" en lo que a pronostico de ECV se refiere.
Pero  en estos casos tan extraordinarios nos parece  que debemos ser un poco prudentes e incluso escepticos,  y más, si como reconocen desde el propio estudio sus investigadores, se deconoce exactamente el mecanismo fisiopatologico por el cual ocurren esas cosas, la  discreta bajada de peso, el ligerísimo descenso de la tension arterial, la mejoría de la ICC o todas ellas juntas pueden estar en la justificacion del efecto ..... o ninguna, no se sabe. Pero digo que debenmos ser un poco escepticos y hacer de abogado del diablo y ha sido en  nuestro admirado "Rincon de Sisifo" en su Sala de Lectura  donde hemos encontrado el contrapunto ajustado a tanta  euforia que merece la pena "repostear" y del que solo trascribo literalmente sus objeciones, pero que os aconsejo leerlo entero en su blog.

........... dejamos 6 notas que desafinan para la discusión de este ensayo clínico:

**No nos han gustado el intervencionismo de los empleados de uno de los patrocinadores (Boehringer) los cuales, amén de participar en el diseño, supervisaron su desarrollo y -lo que es peor- tuvieron acceso a los datos y al análisis de los mismos.
**Los resultados de las dosis de empagliflozina ensayadas se dan de forma conjunta. Y conjuntamente obtienen en la resultado de la variable principal una significación estadística marginal que, sin embargo, no alcanzan por separado lo que, según los autores, se debe al bajo número de eventos registrado.
**Hay una discordancia entre el resultado de la variable combinada y sus componentes, ya que los IAM (HR: 0,87; IC95% 0,70-1,09) y ACV (HR: 1,24; IC95% 0,92-1,67) no mortales, no alcanzan la significación estadística.
**La magnitud del resultado es pequeña e imprecisa. El NNT calculado es de 62 (IC95% entre 21 y 2.151).
**El resultado sobre la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,68; 0,57-0,82) corresponde a una variable secundaria y no es, propiamente dicha, un resultado del estudio sino que genera una hipótesis que deberá ser refutada o confirmada en un ensayo clínico ad hoc.
**Los estrictos y extensos criterios de inclusión y, sobre todo, de exclusión (cuya lectura rogamos a los clínicos; página 18 del apéndice) merman la validez externa del ensayo, dejando la tierra prometida al alcance de un reducido subgrupo de diabéticos con múltiples condicionantes (haber sufrido un evento cardiovascular, no tener una glucemia fuera de control, >240 mg/dl en ayunas, no padecer una hepatopatía, ni una IRC grave, no ser paciente oncológico, etc, etc).

   Gracias al Rincon ...

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