¿Fármacos anticolinergicos en el origen de algunas demencias?.


Con frecuencia manejamos en la consulta fármacos que, o son reconocidos anticolinergicos o bien tienen  algunas de las propiedades de estos.  Desde “Hemos leído” nos acercan  ayer mismo a un estudio publicado por JAMA Medicina Interna, que tiene por objetivo valorar la relación del uso continuado de fármacos anticolinergicos con un mayor riesgo de padecer  una demencia.

La justificación del estudio es consecuencia del conocido el deterioro cognitivo inducido por los anticolinérgicos,  pero este se considera reversible al suspender el fármaco . Sin embargo, algunos estudios sugieren que los anticolinérgicos como tratamiento mantenido pueden estar en el origen de algunas demencias.
Participaron en el estudio prospectivo  3.434 pacientes de 65 años o mayores sin demencia al inicio del estudio, que fueron seguidos durante un periodo medio de 7,3 años. Los anticolinérgicos más comunes utilizados fueron los antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos de primera generación, y antimuscarínicos con efecto vesical, nada se comenta de los anticolinergicos inhalados tan en boga en la actualidad. Se informatizaron los datos de farmacia, para determinar la exposición acumulativa  de fármaco anticolinérgico, que se definió, como las dosis totales diarias estandarizadas (TSDDs) suministradas  en los últimos 10 años. La incidencia de demencia y enfermedad de Alzheimer se valoró utilizando criterios de diagnóstico estándar.
Durante un seguimiento medio de 7,3 años, 797 participantes (23,2%) desarrollaron demencia (637 de éstos [79,9%] enfermedad de Alzheimer ). Se observó una relación dosis-respuesta para la demencia y la enfermedad de Alzheimer.
Siendo los resultados estadísticamente significativos,  muestran que el uso de fármacos  con efecto anticolinérgico de forma mantenida, se asocia con un mayor riesgo de demencia, alertando sobre este potencial riesgo relacionado con unos fármacos con frecuencia manejados en personas mayores, para optimizar su manejo en los casos que sean estrictamente  necesarios, a la menor dosis efectiva posible y durante un tiempo limitado.

El ezetimibe con el estudio IMPROVE IT, saca pecho.


Hace ahora justamente 20 años, el estudio 4S demostró que el descenso del colesterol LDL manejando estatinas,  era de gran utilidad en la prevención de eventos cardiovasculares, mejorando el pronóstico y la mortalidad de los pacientes con alto riesgo cardiovascular, posteriormente el PROVE-IT  (2009) demostró que manejar dosis más altas y estatinas más potentes, mejoraba aun más el pronóstico de estos pacientes. Pero el intento de mejorar ese pronóstico de los pacientes de riesgo, simplemente bajando el colesterol LDL pero utilizando otros fármacos que no fueran las estatinas, no había conseguido resultados, haciendo que la prevención cardiovascular se moviera en la órbita “estatinocentrista” llegando a dar lugar a consecuencias tan llamativos e importantes como las ultimas guías  americanas de la AHA y de la ACC sobre prevención y tratamiento de la enfermedad cardiovascular, donde las recomendaciones terapéuticas farmacológicas  se limitan a utilizar un tipo y unas dosis determinadas de estatinas  sin tener en cuenta niveles obtenidos de LDL, ni plantearse la posibilidad de utilizar otros fármacos alternativos o asociados que potenciasen su efecto, dado que la evidencias existentes sobre la utilización de fármacos distintos a estatinas (fibratos, ácido nicotínico, resinas de intercambio iónico, ezetimiba etc..) no habían dado beneficios pronósticos en este sentido. Las guías europeas por el contrario siguiendo una teoría más “lipidocentrista” habían sido más prudentes y además de las recomendaciones sobre el manejo obligado de estatinas, mantenían en sus objetivos conseguir niveles óptimos de LDL como referencia, y el apoyo explicito del ezetimibe para conseguirlos si fuera necesario.

A últimos del año pasado, se presento  el estudio IMPROVE-IT, un estudio multicéntrico, aleatorio, a doble ciego, en el que se incluyeron 18.444 pacientes tras un síndrome coronario agudo (SCA), en el que se valora el efecto preventivo de eventos cardiovasculares  de la simvastatina 40 versus simvastatina 40+ezetimiba10 con un seguimiento medio de 57 meses. En los resultados se obtuvo una reducción significativa de colesterol LDL de 95 mg/dl a 54 mg/dl en el grupo ezetimibe, y de 95 mg/dl a 70 mg/dl con simvastatina sin ezetimibe. También se reduce la proteína C reactiva y los triglicéridos. Los beneficios en términos poblacionales fueron los siguientes: El riesgo de infarto de miocardio se redujo un 1,5% (reducción relativa del 13%, p=0,002). El de AVC se reduce un 0,6% absoluto (reducción relativa del 14%, p=0,052). El de AVC isquémico se reduce un 0,7% absoluto (reducción relativa del 21%, p=0,008). La reducción de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y AVC es del 1,8% (reducción relativa del 10%, p=0,003; NNT 56).
Con  el IMPROVE IT finalmente ha aparecido el estudio clínicamente relevante sobre la reducción de los niveles de colesterol con ezetimibe añadido a una estatina (simvastatina, estatina de moderada intensidad según las guías mencionadas), en el que se ha demostrado una mejoría pronostica de los pacientes a pesar de partir con unos niveles LDL basales bajos.
El estudio IMPROVE IT ha supuesto un espaldarazo a la teoría lipídica que mantenía: cuanto más se bajen los niveles de colesterol LDL, mayor mejoría pronostica se obtiene, independientemente de con qué se baje el colesterol LDL y además siguiendo una progresión lineal, que no se estabiliza en los niveles de 70 mg/dl, sino que llega hasta 50 mg/dl progresando en el beneficio conseguido. Los efectos indeseables fueron insignificantes respeto el grupo placebo (litiasis, alteraciones hepáticas, cáncer, rabdomiolisis, mialgias).
   En el análisis de subgrupos, destaca el especial beneficio que tiene en los pacientes diabéticos, que constituyen un 30% de la población estudiada puesto que en no diabéticos el objetivo principal se reduce un 0,6%, mientras que en diabéticos es del 5,5% (el beneficio prácticamente lo capitaliza este grupo de pacientes). Este resultado esta avalado por el propio mecanismo de acción del ezetimibe, que actúa impidiendo la absorción intestinal del colesterol a nivel del tubo digestivo, inhibiendo la proteína transportadora NPC1L1 que se encuentra en las microvellosidades intestinales y es en los pacientes diabéticos en los que esta proteína está sobreexpresada, justificando por tanto que sean los más beneficiados. Pero también se debe de tener en cuenta que el uso crónico de Ezetimibe en animales de experimentación, aumenta los niveles de GLP-1 activo, con aumento de la masa beta pancreática y mejora del control glucémico contrapesando así uno de los efectos más nocivos de las estatinas a altas dosis, que es la disregulación del metabolismo de la glucosa, propiciando la aparición de nuevos casos de diabetes y empeorando de forma franca el pronóstico de estos pacientes. Los resultados pues tan importantes que se obtienen con el grupo de pacientes diabéticos, se deberán valorar en futuros estudios que deben de poner en claro en mecanismo de acción. Pero antes sin duda, estos datos atizan el fuego de la controversia y harán tambalearse los pilares algunas de las actuales guías  trayendo no tardando, cambios importantes. Estaremos al tanto.