Las lesiones ateroscleróticas sabemos que se forman a lo largo de muchos años, pero sus complicaciones mas temibles, las trombóticas, ocurren de repente, y con frecuencia sin previo aviso. ¿Qué mecanismos explica el paso de una cardiopatía isquémica asintomática o estable a un síndrome coronario agudo?
Desde el punto de vista tradicional, la estenosis progresiva estrecha la luz de una arteria coronaria, y en un momento determinado, un pequeño trombo de plaquetas podría ocluir el vaso deteniendo el flujo y dando lugar a un síndrome coronario con elevación del ST si la obstrucción es completa, o sin elevación del ST si esta es incompleta o solo transitoria. Pero numerosas series de estudios angiográficos de pacientes sometidos a intervenciones percutáneas, mostraron que al menos la mitad de nuevos eventos isquémicos agudos posteriores, aparecieron en puntos donde previamente no se habían apreciado lesiones aparentes que hubieran justificado intervención en la primera revascularización. En los estudios con angio-TAC, las imágenes de la sección transversal han demostrado que la placa arteriosclerótica desarrolla primeramente una expansión hacia el exterior de las arterias durante gran parte de su historia, y la estenosis intraluminal se produce relativamente tarde, solo cuando se supera la capacidad de la arteria para compensar por su expansión hacia el exterior.
Los mecanismos que causan el proceso agudo que desencadena los síndromes coronarios agudos más fatales se han explicado de tres maneras: como una ruptura física de la capsula fibrosa que rodea las placas arteriales coronarias ( Figura 1 ), como una erosión superficial de la arteria coronaria, y en tercer lugar también la hemorragia intraplaca justificaría un pequeño numero de casos.
En la primera hipótesis, la asociación entre el adelgazamiento de la capa fibrosa y ruptura de la placa con fatales consecuencias, obliga a pensar que un defecto en el metabolismo del colágeno juega un papel importante en el debilitamiento de la capa fibrosa. La presencia de células inflamatorias en las placas, y en mayor medida en los sitios de ruptura y dado que los biomarcadores de inflamación predicen síndromes coronarios agudos, se plantea la hipótesis de que los macrófagos - y los mediadores que producen y que regulan su función – podrían interrumpir la síntesis del colágeno en la placa de manera que puede poner en peligro la integridad de la capa fibrosa, precipitando así un síndrome coronario agudo. Estudios in vitro han mostrado esta relación entre células adaptativas inflamatorias T activadas y secretoras de mediadores inflamatorios, y la inhibición de la capacidad de síntesis de colágeno por parte de las células encargadas, los miocitos lisos vasculares. Por otra parte la estructura de la capa fibrosa no sólo depende de su velocidad de síntesis, sino también en la velocidad a la que se descompone, esto lo llevan a cabo las metaloproteinasas de matriz MMT, enzimas del grupo de las colagenasas que escinden las cadenas del colágeno, y que son producidas por los macrófagos, células abundantes siempre en las zonas donde se produce el infarto. Por lo tanto, entre las células inmunitarias adaptativas (células T) y las más numerosas células efectoras inmunes innatas (macrófagos) se inhibe la síntesis y aumenta la degradación de colágeno intersticial, proporcionando un mecanismo celular y molecular que une la inflamación a un adelgazamiento y debilitamiento de la capa fibrosa, que puede precipitar la ruptura de la placa, trombosis, y los síndromes coronarios agudos. Sin embargo, una capa fibrosa debilitado por sí sola no es suficiente para precipitar la ruptura de placa, y no todas las placas que se rompen tienen cápsula fibrosa fina. Otros condicionantes adicionales a la ruptura de la placa pueden incluir el vasoespasmo coronario y la presencia de microcalcificaciones.
Cuando se rompe la capa fibrosa, la sangre entra en contacto con el material trombogénico en el núcleo lipídico de la placa, comenzando la formación del trombo. El Factor tisular, un procoagulante potente producido por los macrófagos en el núcleo de la placa, desencadena la generación de trombina y la activación y agregación de las plaquetas. La misma señal proinflamatoria que aumenta la producción de colagenasa que afina y debilita la cubierta fibrosa, también induce la expresión del factor tisular en los fagocitos mononucleares humanos. Por lo tanto, las células inflamatorias y los mediadores no sólo regulan la síntesis de colágeno y la descomposición, sino también aumentar el potencial trombogénico de la placa aterosclerótica. Estas acciones duales explican los fuertes vínculos entre la inflamación y las complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis.
El otro mecanismo que explica el síndrome coronario agudo, es la erosión superficial del endotelio que cubre las placas ateromatosas y causa aproximadamente 20 a 25% de los casos de infartos de miocardio fatales. Este proceso de trombosis coronaria es más frecuente en mujeres que en hombres y en personas con ciertos factores de riesgo, tales como hipertrigliceridemia. Mecanismo menos conocido que el anterior se asocia a la muerte celular programada (apoptosis) de las células del endotelio, inducida por el estrés oxidativo, iniciando una descamación y deterioro progresivo del epitelio endotelial. El acido hipocloroso oxidante, producido por leucocitos activados, enzimas de tipo metaloproteinasas inducidas por lipoproteinas modificadas del tipo LDL, que degradan los anclajes fibrosos del endotelio a su membrana basal, y la presencia de sustancias como el factor tisular procoagulante, son protagonistas de un proceso mal conocido que esta en fase de investigación.
Estos estudios experimentales básicos ayudan enormemente en la comprensión del mecanismo fisiopatologico de los medios terapeuticos conocidos, y abren la puesta a otros nuevos más eficaces. El ejemplo mas evidente es, como la reducción de lípidos y los cambios de estilo de vida mejora el pronostico de los pacientes, al alterar las características cualitativas de la placa ateromatosa – mejorando solo de forma muy modesta el calibre de la luz - pero limitando cualitativamente la propensión a la ruptura de placas y su trombogenicidad. Estos cambios en las características biológicas de la placa es lo que llamamos "estabilización", una característica que distingue a las intervenciones de reducción de lípidos, de los que se limitan a tratar la estenosis luminal sin alterar los procesos moleculares y celulares inculpados en el desencadenamiento de complicaciones trombóticas. Los estudios en animales muestran como la dieta baja en lípidos redujo el contenido de células inflamatorias, aumentando la acumulación de colágeno intersticial, y la reducción de Factor tisular trombogénico. Otros estudios con animales genéticamente manipulados, mostraron que el tratamiento con “estatinas” aunque no conseguían bajadas importantes en los valores de LDL debido a la mutación inducida en ellos previamente, si causó reducciones importantes en el contenido de células inflamatorias y de los niveles de colagenasa, con el consiguiente aumento del colágeno de la placa consiguiendo así la “estabilización” de la misma.
Las observaciones en seres humanos apoyan las observaciones establecidas en los animales, la reducción de lípidos puede aumentar la naturaleza fibrosa de las placas - un cambio que debe conferir resistencia a la ruptura. Los estudios de imagen, sugieren que las placas tienen un carácter más fibroso en pacientes que reciben tratamiento con estatinas que en aquellos que no recibieron tal tratamiento. La terapia con estatinas también se asocia con la reducción de contenido de lípidos y los índices de actividad de los macrófagos.
Nuevas moléculas para conseguir disminuciones de colesterol LDL mas efectivas que las estatinas están en marcha, pero en ocasiones las intervenciones en este sentido han sido decepcionantes, como los intentos de lograr aumentar los niveles de Lipoproteinas cardioprotectoras HDL con fármacos ( por ejemplo la proteína de transferencia de ésteres de colesterol –CETP- o nuevos y más potentes fibratos) que se han saldado con rotundos fracasos.
El componente inflamatorio como desencadenante y elemento propiciatorio del proceso trombogenico, también esta en el punto de mira de los investigadores y a parte del desarrollo de fármacos totalmente novedosos, otros viejos conocidos y con perfiles de riesgo bien conocidos y aceptables como la colchicina y el metotrexate se han abierto un camino prometedor con estudios de eficacia que deben ser ampliados y ajustarlos en diseño y objetivos. Su condición de fármacos económicos podrían ser un argumento de doble dirección en su desarrollo.
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